新葡亰496net国家临床重点专科（临床药学）李雄教授团队发现前列腺癌对第二代雄激素受体拮抗剂产生耐药新的分子机制，相关研究成果（AR antagonists develop drug resistance through TOMM20 autophagic degradation-promoted transformation to neuroendocrine prostate cancer）发表在国际知名肿瘤学杂志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research （JCR/中科院肿瘤学1区，TOP期刊，影响因子11.2997）上。我院国家临床重点专科（临床药学）和广东省教育厅临床精准用药重点实验室的尹玲珑博士为论文第一作者，彭玉冲、傅永明和邓堂刚博士及药学部叶煜冰药师为论文的共同作者。

研究简介

前列腺癌是欧美发达国家男性发病率第一和死亡率第二的恶性肿瘤，在中国，前列腺癌发病率和死亡率都逐年上升。雄激素/雄激素受体（AR）在前列腺癌发生和发展过程中发挥重要的作用。因而抗雄激素/AR治疗是前列腺癌一线治疗方案。尽管起初治疗有效，但治疗一段时间后出现耐药，进展成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。第二代AR拮抗剂恩杂鲁胺已经被批准用于mCRPC的一线治疗，显著延长mCRPC患者的生存期，仍最终不可避免出现耐药。

近期研究发现，约10%-17%的mCRPC患者在第二代抗雄药物或AR拮抗剂治疗后进展为神经内分泌型前列腺癌（NEPC），在这个阶段，AR和PSA的分子信号丢失，神经内分泌指标上升。治疗诱导前列腺癌发生神经内分泌转化是mCRPC产生耐药的重要原因，但具体分子机制不明确。

TOMM20是线粒体外膜蛋白的重要组成部分，主要负责识别和转运细胞质中线粒体前体蛋白进入线粒体。既往研究表明TOMM20高表达与多种癌症的发生发展密切相关，但在前列腺癌中的功能未知。该研究首先通过对TCGA及GEO数据库进行分析，发现TOMM20在NEPC肿瘤组织中表达显著低于前列腺癌组织，且与AR的表达存在显著正相关；细胞和组织学上证实TOMM20表达降低在前列腺癌向NEPC表型转换中发挥了重要作用。分子机制研究进一步揭示，TOMM20与AR蛋白质相互作用，AR拮抗剂恩杂鲁胺通过自噬-溶酶体途径降解TOMM20蛋白。TOMM20蛋白质降解升高了前列腺癌细胞内的ROS水平，激活了PI3K/AKT通路，从而导致前列腺癌细胞发生上皮-间质细胞转变（EMT），上调了前列腺癌细胞干性分子及神经内分泌指标的水平，促进了前列腺癌细胞发生NEPC转换，使前列腺癌细胞对AR拮抗剂恩杂鲁胺产生耐药。

该研究首次揭示了AR拮抗剂恩杂鲁胺通过线粒体外膜介导的信号途径产生耐药的分子机制，提示前列腺癌肿瘤标本中TOMM20低表达或缺失可以作为前列腺癌对第二代抗雄药物或AR拮抗剂药物产生耐药的预测指标。该研究受到国家自然科学基金面上项目（81874096）的经费支持。